L'âge de la stérilisation contribue au risque de rupture du ligament croisé chez les labradors retrievers
Teagan L. DeForge, DVM; Mehdi Momen, PhD; Gabi Conidi, BS; Peter Muir, BVSc, PhD, DACVS ;
Susannah J. Sample, DVM, PhD, DACVS*
Comparative Genetics and Orthopaedic Research Laboratory, School of Veterinary Medicine, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI
OBJECTIF
La rupture du ligament croisé (RC) chez le Labrador Retriever est une maladie polygénique complexe à haute héritabilité. La contribution environnementale au risque de RC reste mal caractérisée. Un test de risque génétique précis pour la RC chez le Labrador Retriever a été mis au point. Cela permet d'évaluer le risque environnemental avec la connaissance de la prédisposition aux maladies génétiques grâce à l'étude de chiens dont le statut pathologique phénotypique est discordant avec leur risque génétique. L'objectif de cette étude était d'identifier les facteurs environnementaux qui contribuent à la RC chez les Labrador Retrievers en évaluant des chiens présentant des phénotypes cliniques prédits de manière discordante à l'aide de marqueurs génétiques.
MÉTHODE
Les chiens ont été recrutés de manière prospective entre janvier 2013 et décembre 2022. Pour étudier des sujets discordants, des chiens cas avec une valeur de probabilité de risque a posteriori < 0,75 et des chiens témoins avec une probabilité de risque a posteriori de > 0,25, déterminée à l'aide d'une moyenne de 8 modèles statistiques, ont été sélectionnés. Les facteurs environnementaux étudiés étaient le statut de castre, l'âge de castre, la hauteur du garrot mesurée à la crête la plus dorsale entre les omoplates, le poids, l'indice de masse corporelle et l'activité sportive.
RÉSULTATS
Quatre-vingt-treize chiens étaient discordants : 58 chiens étaient des cas de RC discordants, et 35 chiens étaient des témoins de RC discordants. La stérilisation avant l'âge de 12 mois était un facteur de risque important pour le développement de la RC. Le sexe, le statut de castre ou le statut d'athlète n'étaient pas associés au risque de RC.
CONCLUSIONS
La stérilisation avant l'âge de 12 mois influence le risque de RC chez les Labrador♪▒Retrievers.
PERTINENCE CLINIQUE
Ces informations peuvent éclairer les décisions de gestion concernant les Labrador Retrievers en ce qui concerne l'âge de la stérilisation, l'état corporel et l'activité sportive. Le principal facteur influençant le développement de la RC chez les Labrador Retrievers est le risque génétique intrinsèque polygénique.
Reçu le 17 juin 2024
Accepté le 3 septembre 2024
Publié en ligne le 9 octobre 2024
La rupture du ligament croisé (RC) sans contact est une maladie dégénérative du grasset canin fréquemment diagnostiquée, responsable d'environ 20 % des boiteries canines, et représente un fardeau financier important pour le public.1 La rupture du ligament croisé est une maladie génétique complexe sous le contrôle de facteurs de risque environnementaux et génétiques.2–10 Il est reconnu que la race est le facteur de risque le plus important pour le développement de la maladie.11, 12 D'autres facteurs de risque environnementaux précédemment signalés comprennent le poids corporel, l'état corporel, le statut de stérilisation et l'activité, bien que les résultats entre les études soient incohérents.4,10–13
Les Labrador Retrievers sont une race surreprésentée pour la RC, avec une prévalence de 5,79 %.11 Chez les Labrador Retrievers, la RC est une maladie génétique complexe hautement polygénique avec des facteurs de risque génétiques et environnementaux contribuant au risque de maladie.2,3,12,14–16 Les estimations de l'héritabilité de la RC du Labrador Retriever varient de 0,54 à 0,89, ce qui indique que la maladie a une héritabilité élevée.5, 14
Un test de risque génétique récemment mis au point pour la RC chez les Labrador Retrievers est précis à environ 98 % pour la prédiction du statut cas-témoins de RC sans contact chez le Labrador Retriever en utilisant une validation croisée de 10 fois dans ▒une grande population de référence. Dans ce modèle, le seuil de probabilité a posteriori (PP) pour la prédiction du statut RC du cas est > 0,5 (Figure 1).17 En tant que trait polygénique complexe, le test de risque génétique n'atteindra pas une précision de 100 % en raison des influences environnementales sur le risque de maladie. L'influence des facteurs environnementaux est particulièrement importante chez les chiens pour lesquels le score de risque génétique prédit incorrectement l'état de la maladie cas-témoins et peut aider à mieux comprendre les facteurs environnementaux importants qui pourraient être modifiés pour les chiens jugés à haut risque en raison d'une prédisposition génétique.
Figure 1 : graphique de la probabilité a posteriori du risque génétique de rupture du ligament croisé (RC). Dix fois les résultats de validation croisée de 710 Labrador Retrievers recrutés à l'Université du Wisconsin-Madison ont été étudiés. Les cas de RC discordants ont été considérés comme des chiens dont la probabilité a posteriori de développer une RC < 0,75 (n = 58), et les témoins de RC discordants étaient des chiens dont la probabilité a posteriori de développer une RC > 0,25 (n = 35). Ces valeurs limites sont représentées par les lignes pointillées horizontales, et chaque chien est représenté par un point rouge (cas) ou bleu (contrôle).
L'objectif de cette étude était d'identifier les facteurs de risque environnementaux qui contribuent au développement de la RC chez les Labrador Retrievers en évaluant des chiens présentant des phénotypes cliniques discordants avec leur évaluation du risque génétique. Nous avons étudié l'influence du statut de castre, de l'âge ▒ de castre, de la hauteur du garrot au niveau de la crête la plus dorsale entre les omoplates, du poids, de l'indice de masse corporelle (IMC) et de l'activité sportive chez les chiens, avec des résultats discordants entre le phénotype et le risque génétique. Nous avons émis l'hypothèse que, chez les Labrador Retrievers, la stérilisation globale, la stérilisation avant l'âge de 12 mois, l'augmentation de l'IMC et l'augmentation de l'activité sportive auraient un impact sur le statut de la maladie CR.
Méthode
Entre janvier 2013 et décembre 2022, des labradors retrievers de race pure appartenant à des clients ont été recrutés de manière prospective par le laboratoire de recherche en génétique comparative et en orthopédie de l'Université du Wisconsin (UW)-Madison à partir de l'hôpital de soins vétérinaires UW-Madison et par le biais de services de sensibilisation en ligne. La permission a été obtenue de tous les propriétaires. Toutes les procédures ont été entreprises conformément au Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire avec l'approbation de l'IACUC de l'école de médecine vétérinaire de l'UW-Madison (V005453).
Le statut de la maladie CR du chien a été déterminé par un chirurgien des petits animaux certifié par le conseil d'administration par des radiographies orthogonales ou des radiographies du grasset latéral debout. Un examen physique a également été entrepris pour les chiens recrutés à l'hôpital de soins vétérinaires UW-Madison.18 Les chiens atteints présentaient des signes radiographiques de RC, y compris un épanchement du grasset et une ostéophytose, les résultats de l'examen physique indiquant une laxité du grasset due à la ▒ RC.18 Les chiens témoins étaient âgés de 8 ans ou plus, avec des radiographies du grasset normales et des grassets normaux à l'examen orthopédique. Les chiens ont été exclus s'ils avaient des antécédents de traumatisme de l'étouffement, de polyarthrite à médiation immunitaire, d'hyperadrénocorticisme ou d'administration de stéroïdes.
Des données démographiques, notamment le poids, la taille du garrot, le sexe et le statut de castre, ont été recueillies ; L'âge de la stérilisation et des informations sur l'activité sportive ont également été obtenus au moyen d'un questionnaire destiné aux propriétaires. L'âge de la stérilisation a été classé en 3 catégories : < 6 mois, 6 à 12 mois et > 12 mois. Les chiens ont été classés comme athlétiques ou non athlétiques sur la base des rapports des propriétaires ; Pour être considérés comme athlétiques, les chiens devaient participer à des activités telles que la chasse, l'agilité, les concours sur le terrain ou le pistage avec une fréquence minimale d'une fois par semaine. L'indice de masse corporelle a été calculé à l'aide du poids corporel et de la hauteur au garrot, comme suit : ([poids (kg)]/[hauteur du garrot (m)]2).19
Blood or saliva was collected for DNA isolation.
Du sang ou de la salive a été prélevé pour l'isolement de l'ADN. Les chiens ont été génotypés avec le CanineHD BeadChip (Illumina Inc), qui contenait environ 230 000 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) répartis dans le génome canin (UU_Cfam_GSD_1.0/canfam4). La prédiction du score de risque polygénique a été entreprise à l'aide de 4 modèles bayésiens (Bayesian Lasso, BayesB, BayesC et Bayesian Ridge Regression) et de 4 modèles d'apprentissage automatique (Random Forest, Support Vector Machine, Lasso et Gradient Boosting)20,21 avec une population de référence de 1 006 Labrador Retrievers génotypés et phénotypés pour le CR sans contact.16 Une procédure de validation croisée en 10 étapes utilisant 2 % des SNP d'association à l'échelle du génome supérieurs a été utilisée. Pour sélectionner le nombre optimal de SNP supérieurs pour l'ajustement des modèles de prédiction, une recherche par grille a été effectuée et le modèle a été évalué sur différents pourcentages d'ensembles de SNP. Les modèles ont été évalués à l'aide de la métrique R2. Pour chaque chien, le PP pour risque d'être un cas a été obtenu. Nous avons considéré un seuil de PP de 0,50 pour distinguer les cas des témoins. Ainsi, pour établir la prédiction de la maladie par PRS, les chiens ayant un PP ≥ 0,5 ont été considérés comme ayant un risque génétique intrinsèque élevé de développement de RC et les chiens ayant un PP < 0,5 ont été considérés comme ayant un faible risque génétique intrinsèque de RC (Figure 1).
Pour cette étude, les chiens dont l'évaluation du risque génétique n'était pas corrélée avec leur phénotype clinique ont été considérés comme des chiens discordants. Pour les cas de RC, cela incluait les chiens avec un PP < 0,75, et pour les témoins RC, cela incluait les chiens avec un PP > 0,25 (Figure 1).
Analyse statistique
L'analyse statistique a été réalisée avec Prism (version 10.1.1 ; Les données sont rapportées sous forme de moyenne ± ET. Des covariables catégorielles, y compris le sexe, le statut de castre, l'âge à la castration et l'activité sportive, ont été analysées entre les cas discordants et les témoins discordants à l'aide d'un test exact de Fisher. Les rapports de cotes ont été calculés à partir de tableaux de contingence 2 X 2. La normalité des variables continues, y compris la taille, le poids et l'IMC, a été testée à l'aide du test de D'Agostino et Pearson. Tous les groupes ont été distribués normalement et donc analysés à l'aide d'un test t d'etudiant . Les résultats avec un P < 0,05 ont été considérés comme significatifs.
Résultats
Sept cent dix chiens recrutés à l'UW-Madison ont été inclus dans la population de référence de cette étude, dont 318 cas et 392 témoins. Les chiens restants ont été recrutés à l'Université Cornell avec un phénotypage plus limité. Quatre-vingt-treize chiens ont été identifiés comme discordants. Parmi ceux-ci, 58 chiens étaient des cas de RC discordants, dont 6 mâles intacts, 24 mâles castrés, 2 femelles intactes et 26 femelles ovariectomisées ; 35 chiens étaient des témoins RC discordants, dont 8 mâles intacts, 11 mâles castrés, 2 femelles intactes et 14 femelles ovariectomisées. Le poids a été enregistré pour 54 des 58 cas (93 %) de RC discordants et 32 des 35 (91 %) témoins de RC discordants. La tranche d'âge de la stérilisation était connue pour 17 des 52 (32 %) cas de RC discordant castrés, dont 5 castrés avant l'âge de 6 mois, 8 castrés entre 6 et 12 mois et 4 castrés après l'âge de 12 mois. L'âge de la stérilisation était connu pour 9 des 26 (35 %) témoins RC discordants, dont 2 castrés entre 6 et 12 mois et 7 castrés après l'âge de 12 mois. Le statut athlétique était connu pour 18 cas discordants, dont 8 étaient considérés comme athlétiques. Le statut athlétique était connu pour 8 témoins discordants, dont 4 étaient considérés comme athlétiques. La hauteur au garrot était connue pour 30 des 58 cas (52 %) de RC discordants et 15 des 35 (43 %) témoins de RC discordants.
Des données catégorielles, y compris l'âge de la castration, le statut de castre, le sexe et le statut athlétique, ont été analysées entre les groupes. Le risque de RC était accru chez les chiens castrés avant l'âge de 12 mois (RC = 11,38 ; P = 0,01). La castration avant l'âge de 6 mois n'était pas un facteur significatif (P = 0,17), pas plus que la castration entre 6 et 12 mois (RC = 3,11 ; P = 0,23). Dans l'ensemble, la stérilisation n'était pas non plus un facteur de risque (RC = 1,8 ; P = 0,27). Il n'y avait pas d'association avec les groupes à risque en ce qui concerne le sexe (P = 0,83), le statut de neutre chez les hommes (P = 0,11), le statut de castration chez les femelles (P = 0,61) ou le statut d'athlète (P > 0,99).
Les données quantitatives, y compris le poids, la taille et l'IMC, ont été analysées entre les groupes. Aucune différence n'a été observée entre les groupes pour le poids (P = 0,18), la taille (P = 0,34) ou l'IMC (P = 0,43 ; Tableau 1).
Discussion
Nous avons évalué les facteurs de risque environnementaux de RC chez les Labrador Retrievers qui ont développé une RC malgré un faible risque génétique ou qui n'ont pas développé de RC malgré un risque génétique élevé. Comme la RC est une maladie génétique complexe avec une héritabilité élevée chez le Labrador Retriever, les facteurs de risque environnementaux peuvent être difficiles à étudier. Il s'agissait de la première étude entreprise sur des chiens dans laquelle la connaissance du risque génétique a été utilisée pour permettre l'identification de facteurs environnementaux influents et non significatifs contribuant au développement de la maladie. La capacité d'entreprendre une prédiction précise du score de risque polygénique de la RC chez les Labrador Retrievers établit l'influence substantielle du risque génétique sur le développement de la RC.17 Bien qu'il y ait eu des études antérieures sur les facteurs de risque de RC chez les chiens, la présente étude est la première à se concentrer spécifiquement sur le risque environnemental avec la connaissance du risque génétique de fond dans une seule race, le Labrador Retriever. L'évaluation du score de risque polygénique conçue avec une population de référence de Labrador Retriever ne permet pas de prédire avec précision les autres races.17 La rupture du ligament croisé est une maladie hétérogène et complexe d'une race à l'autre, comme en témoigne son héritabilité variable en fonction de la race.5,8,14
Nous avions émis l'hypothèse que le statut de castration, l'âge de la castration, l'IMC et l'activité sportive influenceraient le risque de RC chez les Labrador Retrievers. Nous avons partiellement accepté cette hypothèse, car la stérilisation avant l'âge de 12 mois était un facteur de risque environnemental important pour la RC chez les Labrador Retrievers. Cependant, l'état général de stérilisation et la stérilisation avant l'âge de 6 mois n'étaient pas des facteurs significatifs influençant le risque de RC. Cette constatation concorde avec d'autres recherches portant sur l'âge de la stérilisation par rapport à l'apparition de la maladie où, lorsque l'âge de la stérilisation est significatif chez une race et un sexe donnés, la stérilisation avant ▒ l'âge de 12 mois est associée à un risque plus élevé de développement de la RC, tandis que le statut général de la castration est moins impactant.9,13,16,23,24 Chez les chiens d'agilité, la RC est plus souvent observée chez les femelles sterilisées avant leur premier cycle de chaleur et les mâles castrés avant l'âge de 10 mois.(25) Le L'effet global de la stérilisation sur le risque de RC chez toutes les races de chiens n'est pas clair. Des études portant sur le risque de RC dans diverses populations de chiens ont montré à la fois un risque accru de maladie chez les chiens castrés et une absence de différence de risque entre les chiens castrés et intacts.(26),(27) Il est reconnu que la race a un impact sur la question de savoir si la castration affecte le risque de développement de la maladie RC.(4,13,16,23,24) Ces différences entre les études sont probablement associées à la démographie spécifique des populations étudiées.
Notre étude n'a pas révélé que le sexe était un facteur influent pour le risque de maladie chez les Labrador Retrievers. Les études portant sur le risque de RC chez certaines races indiquent ▒ que l'impact du sexe sur le risque de maladie dépend de la race.(9,13,23) C'est pour cette raison que les résultats des études utilisant des populations de chiens mixtes sont incohérents en ce qui concerne l'effet du sexe sur le risque de maladie.(4,9,10,13,16,23,24,27–32)
La physiopathologie derrière le rôle de la stérilisation sur le risque de RC chez les chiens n'est pas connue. Les hormones sexuelles influencent le risque de rupture du ligament croisé antérieur (LCA) chez l'homme, chez qui il est bien établi que les femmes, en particulier les adolescentes, présentent une rupture du LCA à un taux plus élevé que leurs homologues masculins.33 Ceci est corrélé aux résultats associant les altérations du statut hormonal sexuel dues à la stérilisation à un risque accru de RC chez les chiens. Comme chez les chiens, la physiopathologie à l'origine de ce risque accru chez l'homme n'est pas comprise, bien que le risque de rupture chez l'homme, comme chez le chien, soit hautement héréditaire.35
Nous n'avons pas trouvé d'association entre la participation à une activité sportive et la RC dans cette étude. On sait peu de choses sur la relation bénéfique ou préjudiciable entre l'activité sportive et la RC, bien que le flyball et l'agilité aient été impliqués dans le risque.10 Notamment, dans la présente étude, l'activité sportive a été signalée par le propriétaire et les activités spécifiques auxquelles les chiens ont participé n'ont pas été enregistrées. Chez les athlètes humains, la participation à un sous-ensemble de sports, tels que la gymnastique et le football, est liée à un risque accru de rupture du LCA.36,37 Les mouvements d'atterrissage en rotation à fort impact observés dans ces sports sont similaires à ceux des athlètes canins participant à des activités telles que le flyball et le travail d'agilité, qui contribuent au développement de la RC.
Nous n'avons pas constaté que la taille, le poids ou l'IMC contribuent au risque de RC chez le Labrador Retriever. Des études antérieures29,32 ont révélé qu'une augmentation du poids était ▒ associée au risque de RC, bien que ces études aient évalué une population de races mixtes, et que la relation entre le poids et la RC pourrait donc être influencée par les différences de poids entre les races à risque et les races protégées. Le risque de RC a également été associé à une augmentation de l'IMC, déterminée par les rapports de taille et de poids. Cependant, il est à noter que ces études ont également une population mixte de chiens, ce qui laisse entrevoir la possibilité que les différences de morphologie de la race puissent être un facteur contributif.10,27,29,31
Cette étude présentait plusieurs limites. Au total, 93 chiens ont été utilisés pour cette étude, bien que tous les phénotypes évalués n'aient pas été disponibles pour tous les chiens.
Les résultats ont été limités par la taille de l'échantillon pour certaines analyses, et des travaux futurs avec une taille d'échantillon accrue seraient utiles. De plus, les données sur l'activité sportive ont été recueillies à partir d'une enquête auprès des propriétaires autodéclarés, ce qui peut avoir introduit un biais. Il est important de noter qu'en raison de l'hétérogénéité génétique importante entre les races, les résultats de cette étude sur le Labrador Retriever peuvent ne pas s'appliquer à d'autres races.
En conclusion, parmi les variables environnementales évaluées, la stérilisation avant l'âge de 12 mois augmentait significativement le risque de développement de RC chez les Labrador Retrievers, mais pas l'état corporel et l'activité sportive. La stérilisation est un facteur de risque important et modifiable qui a été provisoirement impliqué en tant que facteur de risque environnemental dans une étude génétique antérieure.38 Les résultats de ces travaux confirment en outre que la RC chez la race Labrador est fortement influencée par la génétique.2,3,5,14,15 Ces résultats informent les vétérinaires et les propriétaires préoccupés par la gestion du risque de RC chez leurs patients, en particulier ceux qui présentent un risque génétique plus élevé de RC.
Remerciements
Aucun n'a été signalé.
Divulgations
Les auteurs n'ont rien à divulguer. Aucune technologie▒ assistée par l'IA n'a été utilisée dans la génération de ce manuscrit.
Financement
Les auteurs n'ont rien à divulguer.
P. Muir https://orcid.org/0000-0003-0028-6005
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